发现屠呦呦

疯疯颠颠

小蓟·夏静好 发表于 2011-10-24 08:39

特殊时期的秘密

拉斯克奖获奖者视频访谈，屠呦呦正襟危坐，严肃宣布“我叫屠呦呦。”一句话说完，才像忽然想起什么似的，嘴角上翘，勉力笑了一下。也许，她还不习惯这个奖项给平静生活带来的变化。

颁发于诺贝尔奖之前，拉斯克奖以获奖者与诺贝尔奖得主的高重合率而闻名，被誉为诺贝尔奖风向标。在中国，公众与科技界对诺奖的渴望是勿需掩饰的事实。顺理成章地，在今年诺奖颁布前那个热腾腾的9月，关于屠呦呦的报道，少不了这几句点评：“离诺奖最近的中国女人”，“值得获诺贝尔奖。”

9月25日，她家乡的一份报纸说：“区文保所致电本报，想以名人故居的形式保护好屠呦呦的故居……”

那座要求保护的居所位于宁波，1930年底，屠呦呦出生在那里。她是家里5个孩子中惟一的女孩，名字典出“呦呦鹿鸣，食野之蒿”，意为鹿鸣之声。名字是父亲起的，当时，并没人预料到诗句中的那株野草会改变这个女孩的一生。

家乡人在那份报纸的头版上回忆，读书时的屠呦呦“长得还蛮清秀，戴眼镜，梳麻花辫”；读中学时，她“成绩也在中上游，并不拔尖”，但有个特点，只要她喜欢的事情，就会努力去做。1951年，屠呦呦入北京医学院药学系读书。在那个年代，身为女孩能够接受大学教育，她说“很幸运”。

大学毕业，她被分配到中医科学院中药研究所工作，之后55年里，除参加过为期两年半的“西医离职学习中医班”，她几乎没有长时间离开过东直门附近的那坐小楼。她最优秀的研究工作完成于1969年至1972年之间，正值“文革”时期。

1969年，屠呦呦所在的中医研究院接到了一个“中草药抗疟”的研发任务，那是一个不小的军事计划的一部分，代号523，志在帮助北越政府“打击美帝”，方法是寻找有效的抗新药——在1960年代的东南亚战场上，疟原虫已经对奎宁类药物产生了抗性。

从中草药中寻找抗疟成分并不是新鲜主意。1941年，来自上海的药理学家张昌绍就曾尝试利用中药常山治疗南部沿海地区流行的疟疾，1946年和1948年，他分别在《科学》和《自然》上报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。不幸的是，张昌绍于1967年自杀，而另一些原本致力于此的科学工作者正被关牛棚、靠边站。

最初的523任务中，有尝试中草药和针灸抗疟功效的研究小组，却没有中医科学院的参与。直到1969年，为了“加强中草药方面的研究力量”，中医科学院应召加入，屠呦呦也随之参与了项目。当时她38岁，职称是助理研究员。

因为具有中西医背景，而且勤奋，在那个资深科学家大部分已被打为右派的年代，屠呦呦很快被任命为研究组组长，带领一个小组的成员开始查阅中医药典籍，走访老中医，埋头于那些变黄、发脆的故纸堆中，寻找抗疟药物的线索。

耗时3个月，从两千多个方药中筛出640个，又锁定到一百多个样本，最终入选的胡椒“虽对疟原虫抑制率达84%，但对疟原虫抑杀作用并不理想”。青蒿是当时的191号样本，虽然曾经有过68%的抑菌率，复筛结果却一直不好。

很长一段时间，这种不起眼的菊科植物都不是最受关注的药物,直到有一天,屠呦呦决定：用沸点只有35℃的乙醚代替水或酒精来提取青蒿。这抓住了问题的关键——温度正是青蒿素提取的关键。

疯疯颠颠

青蒿、黄蒿、青蒿素

在各种传说中，这个场景往往被描述为：在某一天的凌晨或者深夜，阅读葛洪的《肘后备急方》时，屠呦呦被灵感击中——那本古方上说：“青蒿一握 ，以水两升渍，绞取汁，尽服之。”然而，真实的实验却是繁复而冗杂的。

阅读过屠呦呦部分实验记录的美国国家卫生研究院疟疾研究室研究员苏新专认为，“她的实验设计还是非常严谨的。”在2009年出版的专著中，屠提到了当时的一系列实验，“青蒿成株叶制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，挥发油无效。乙醇冷浸，控制温度低于60℃，鼠疟效价提高，温度过高则无效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠疟效价显著增高且稳定。”

她还特别提示：分离得到的青蒿素单体，虽经加水煮沸半小时，其抗疟药效稳定不变，“可知只是在粗提取时，当生药中某些物质共存时，温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用”。

在那个特殊时期,不需要个人署名的论文,新的发现迅速变成了集体的财富。1972年3月8日，在南京一次会议上，以“毛泽东思想指导发掘抗疟中草药”为题，屠呦呦汇报了自己在青蒿上的发现。很快，云南和山东等数个研究小组借鉴了她的方法，对青蒿进行研究。

自己的发现公布后不久，从黑色胶状的青蒿乙醚提取物中，屠的研究小组获得了他们起名为“青蒿素Ⅱ”的白色的针状结晶。这种结晶在临床前的动物毒性实验中表现出了对实验动物明显的心脏毒性。是否执行原方针，尽快拿到现场进行临床试用观察？屠呦呦和她的“单位”选择了富有当时特色的解决方式——先由3位科技人员进行“探路试服”，“由屠呦呦带头共3人，经领导审批，住进中医学院附属东直门医院……”

探路试服显示，青蒿素Ⅱ没有毒性，但后来在临床上的表现却不那么令人满意——“效果不好，又出现了较明显心脏毒副作用”，原计划的14个病人，只做了8例就中止了临床试验。最终，由云南药物研究所用汽油从当地的青蒿变种——大头黄花蒿中提取的青蒿素，在广州中医药大学李国桥主持的临床试验中展示了极好的抗疟疗效。

之后，1976年，上海有机化学所的周维善研究小组测定了青蒿素的化学结构，也发现了青蒿素全新的抗疟机理：青蒿素中存在一种全新的结构过氧桥。后来，因青蒿素不溶于油和水，无法使用针剂，对已不能进食的重症疟疾患者，几乎束手无策。上海药物所合成了可以制成针剂的蒿甲醚，那是第一个由中国发现的全新化学结构的药品。2001年，WHO将复方蒿甲醚等青蒿素类复方药物作为一线抗疟药物在全球范围内推广。

1977年，为了赶在国外发表的前面，表明青蒿素为中国人发明，由屠呦呦所在的中医研究院，以“青蒿素结构研究协作组”的名义在《科学通报》上首次发表了青蒿素的化学结构。

2011年8月中旬，北京大学生命科学院院长饶毅在博客中发表了关于青蒿素发现的故事，藉此提示对中药应有的研究方式：了解中药更明确适应症、有更好疗效，世界才能接受，真正适合的病人才能得到帮助。然而，之后拉斯克奖的颁布迅速把公众对青蒿素的讨论从传统中药引向了其他的方向。

疯疯颠颠

个人主义与集体主义的交锋

拉斯克奖引发的第一个疑问是：为什么青蒿素没有拿到国内的科技大奖，反而先拿到了国外的大奖？

科学界主流的答案是：没法确定奖项的归属。屠呦呦获奖后，中国科协主席韩启德在一次公开场合的发言中曾表示：“青蒿素的发明，一直是我国引以为豪的科技成果，但仅仅由于难以确定成果归宿而一直没有得到足够的表彰和奖励……”而饶毅认为，青蒿素的发现史，“有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点”——两弹一星是成功的例子，而青蒿素的经验并不同于两弹一星。

1978年，523项目的科研成果鉴定会最终认定：青蒿素的研制成功，“是我国科技工作者集体的荣誉，6家发明单位各有各的发明创造……”在这个长达数页的结论中，只字未提发现者，只是含糊地说：北京中药所，1972年12月从北京地区青蒿植物中提取出青蒿结晶物，实验编号为“青蒿素II”，后改称青蒿素。当然,“青蒿素”的名称也是来自那次会议。

鲜为人知的是，青蒿素主要产自黄花蒿和大头黄花蒿，而在植物学界中，菊科很难分类，于是，“按中药用药习惯”，523计划的成果鉴定会上，“将中药青蒿原植物只保留黄花蒿一种，而其抗疟成分随传统中药定名为青蒿素”。

大协作的抗疟新药研发计划按照预定的轨道胜利谢幕。然而，很不幸，后来的一切并不像那份文件所希望的：“排名争议达成一致。”后来的几十年中，被认为不够“淡泊名利”的屠呦呦成了整个团队中让人头疼的因素，她个性中执拗的方面也慢慢显现了出来。

中信的青蒿素项目经理刘天伟在博客中提到，2004年，泰国玛希敦奖将5万美金和一枚奖章颁发给了青蒿素研发团体，大多数青蒿素研究参与者赞成将这笔奖金捐给盛产青蒿的四川酉阳地区的中学。这时，屠呦呦提出，必须先明确她个人应该享有50%以上奖金的份额，然后，由她以个人名义捐给酉阳……523项目中蒿甲醚的发明者李英确认了这个故事的真实性，“这笔钱因屠呦呦的反对，至今未落实是真的。但她提出的方案，我没有直接看到，而是间接听到的。”

2009年，屠呦呦出版了专著《青蒿及青蒿素类药物》，但因为引文署名的细节，马上有人撰文批评她：未能充分肯定其他研究小组和自己研究小组其他成员的作用——这正是反对方的主要理由——他们认为,屠呦呦夸大了自己的研究组在523中的作用,夸大了自己在研究小组中的作用。

饶毅在文章中曾提到：“我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难，不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家，不愿给我们看。” 但查看过军事医学科学院一些相关的非公开资料后，他还是得出结论：屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用，因为，她的研究组第一个用乙醚提取青蒿，并证实了青蒿粗提物的高效抗疟作用。在拉斯克颁奖期间陪同过屠呦呦的苏新专也认为，屠呦呦是那场发现中的关键人物——“她是把青蒿带到了523任务中的那个人”。

9月24日晚，拉斯克奖颁奖会后，屠呦呦告诉来访的新华社记者：“这个荣誉不仅仅属于我个人，也属于我们中国科学家群体。”但却有业内人士私下指出,“她从来没有承认过别人的工作，现在的致谢被认为是缺乏诚意的。”

之后，《科学》杂志的网络报道称：“拉斯克奖重新点燃一个争议：是否应该把研发出强有力的抗疟药物——这个文化大革命期间政府一个大规模项目的成果——归功于一个人。”

李英表示，拉斯克奖评委会这次“不了解中国的实际情况，把当时由全国 523 办公室领导的数十个课题组都划归屠呦呦领导了”。而苏新专则提到,从青蒿到抗疟良药，各种各样人的贡献肯定少不了，但拉斯克奖并没有颁给整个组织，应该是因为， “作为一个鼓励科学发现的奖项，拉斯克奖倾向于只授予最初始的发现者。”

这仅仅是一场美式个人英雄主义与中式集体主义的交锋吗？“文革”时期的科研工作方式就是只有集体没有个人，论文也几乎不标明个人作者。饶毅就曾指出：如果先发表乙醚提取的文章以后再共享，她的研究小组也应该会先发表钟裕容纯化获得青蒿素晶体的文章，“这两篇文章应该建立屠呦呦小组的发现优先权”，这样，争议会少一些。

那么，那个拉斯克奖评审委员会认定的最初发现者，靠“洞察力、视野和顽强信念”发现了青蒿素的中国女人，是个什么样的人？

与屠呦呦共事过四十多年的同事廖富民沉吟了一下，说：“她是个执着的人。”